COSM-CEMCA

equipe COSM
chimie organique
santé et matériaux

Oncotarget, 2016, Vol.7, N°. 24, 36168-36184

SK3/TRPC1/Orai1 complex regulates SOCE-dependent colon cancer cell migration: a novel apportunity to modulate anti-EGFR mAb action by the alkyl-lipid Ohmline.
Guéguinou, M.; Harnois, T.; Crottes, D.; Uguen, A.; Deliot, N.; Gambade, A.; Chantôme, A.; Haelters, J.P.; Jaffrès, P.A.; Jourdan, M.L.; Weber, G.; Soriani, O.; Bougnoux, P.; Mignen, O.; Bourmeyster, N.; Constantin, B.; Lecomte, T.; Vandier, C.; Potier-Cartereau, M.
Oncotarget, 2016, Vol.7, N°. 24, 36168-36184, DOI:10.18632/oncotarget.8786.

 

Résumé grand public:
Avec plus de 40 000 nouveaux cas en France (2012), le cancer colorectal est le 3ème cancer le plus fréquent après le cancer de la prostate et le cancer du sein. Ce cancer se caractérise, dans son stade avancé, par une dissémination des cellules cancéreuses dans l’organisme (métastases). La migration des cellules cancéreuses est une fonction biologique participant aux développement des métastases. Dans ce travail, nous montrons que plusieurs canaux ioniques s’associent en complexe pour accroître des entrées de calcium dans la cellule cancéreuse conduisant alors à une augmentation de la migration cellulaire. Nous montrons aussi que des anticorps monoclonaux (utilisés en clinique) peuvent soit augmenter (effet indésirable) soit réduire la migration cellulaire (effet attendu). Enfin nous montrons qu’un glyco-lipide de synthèse (ohmline), permet de réduire la migration cellulaire en prévenant la formation du complexe de canaux et en réduisant les entrées de calcium. De plus, l’utilisation conjointe de l’ohmline avec des anticorps thérapeutiques permet soit de réduire l’augmentation de migration observé avec le cetuximab soit d’accroître l’effet inhibiteur du Panitumumab positionnant l’Ohmline comme le premier lipide modificateur de la réponse aux anticorps thérapeutiques.

Résumé:
La capacité de migration des cellules cancéreuses du colon (HCT-116) fait intervenir le canal SK3 associé à deux autres canaux calciques TRPC1/Orai1. Cette association de canaux induite par STIM1 augmente les entrées de calcium (SOCE) qui se traduit par une augmentation de la migration cellulaire. Par ailleurs l’activation du récepteur à EGF entraîne une phosphorylation de Akt puis la phosphorylation de STIM1. STIM1 phosphorylé contribue à la colocalisation SK3/TRPC1/Orai1 dans les radeaux lipidiques favorisant alors les entrées de calcium (SOCE) et donc favorisant la migration cellulaire. De plus, l’activation de la voie Rac1/calpain par Akt contribue également à accroître la migration cellulaire. Un glyco-lipide, l’ohmline entraîne en premier lieu une délocalisation de SK3 du canalplex SK3/TRPC1/Orai1 qui a pour effet de réduire la phosphorylation de Akt via l’EGF et de diminuer les entrée SOCE. Ces deux effets contribuent alors à réduire la migration cellulaire. De façon surprenante, l’utilisation de deux anticorps monoclonaux (cetuximab et panitumumab) qui ciblent le récepteur EGF ont des effets opposés sur la migration cellulaire dépendante de SOCE. L’un (cetuximab) augmente la migration cellulaire et l’autre (panitumumab) la réduit. De façon intéressante l’utilisation de l’Ohmline avec le cetuximab prévient l’augmentation de la migration cellulaire et son association avec le panitumumab réduit plus encore la migration cellulaire. Ces résultats montrent que l’Ohmline est un modificateur de la réponse aux anticorps thérapeutiques et suggèrent d’utiliser l’Ohmline simultanément à un anticorps monoclonal pour cibler les protéines SK3/SOC/Akt.



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