UMR1078

UMR 1078
Génétique, génomique fonctionnelle
et biotechnologies

Développements biotechnologiques et approches de chémobiologie intégrée - Axe dirigé par Marc Blondel

Thème dirigé par Marc Blondel

Cancers liés au virus d'Epstein-Barr (EBV)

Maladies mitochondriales

 

Sommaire

INTRODUCTION CANCERS LIES A EBV
Résumé de la thématique
Personnels impliqués
Collaborations


INTRODUCTION

Plus de 30 % des gènes responsables de maladies génétiques chez l’homme ont un équivalent chez la levure (Saccharomyces cerevisiae). Ainsi, en plus de la plupart des mécanismes cellulaires, une partie des acteurs est conservée de la levure aux mammifères. De la sorte, la levure peut être utilisée pour modéliser et étudier des pathologies humaines, et plus généralement pour la recherche biomédicale.
Notre équipe crée ainsi des modèles levure pour différentes pathologies humaines. Ces modèles nous permettent d’effectuer deux types de criblage (i) pour rechercher des candidats médicaments pour traiter ces pathologies et (ii) pour identifier des facteurs cellulaires impliqués dans ces pathologies puis d’explorer leurs mécanismes d’action.
L’activité des molécules identifiées grâce à ces modèles est ensuite évaluée ex vivo sur des cellules de mammifères puis sur des modèles animaux lorsqu’ils sont disponibles. Ainsi, en sélectionnant les molécules actives sur un modèle basé sur la levure et en ne testant que les composés positifs sur des modèles mammifères ex vivo et in vivo, le nombre de molécules à tester sur cellules animales ainsi que les coûts financiers et en temps des expériences sont considérablement réduits.

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Résumé de la thématique

Le virus Epstein-Barr (EBV) infecte plus de 90 % de la population humaine. Ses principales cibles sont les cellules B. La primo-infection par l'EBV est normalement asymptomatique mais elle est parfois associée chez les adultes et les adolescents à une maladie lymphoproliférative nommée mononucléose infectieuse. Chez la plupart des individus, le virus persiste de façon latente (silencieuse) tout au long de la vie, mais il peut provoquer des cancers tels que les lymphomes de Burkitt et de Hodgkin, des carcinomes nasopharyngés et des cancers gastriques. Ainsi, alors que l'EBV joue un rôle majeur dans des maladies humaines, en particulier certains cancers, il n'existe aujourd'hui aucun traitement ciblant spécifiquement les cellules infectées par ce virus.
De façon étonnante, les cellules infectées par l’EBV ne sont pas reconnues ni éliminées par le système immunitaire de l'hôte. En effet, les cellules infectées sont invisibles au système immunitaire grâce à une stratégie de furtivité basée sur le domaine GAr (Glycine Alanine Repeat) de la protéine EBNA1 du virus. En effet, le domaine GAr d’EBNA1 inhibe la traduction de son propre ARNm, ce qui limite la production de peptides antigéniques dérivés d’EBNA1 et donc la reconnaissance des cellules infectées par le système immunitaire. Le domaine GAr permet ainsi au virus d'exprimer EBNA1 à un niveau suffisant pour remplir sa fonction essentielle dans la réplication du génome d’EBV mais suffisamment faible pour ne pas attirer l'attention du système immunitaire. Comme EBNA1 est systématiquement exprimée par les cellules infectées par l’EBV et par les tumeurs associées à l'EBV, la régulation de la traduction d’EBNA1 par son domaine GAr est une cible thérapeutique prometteuse.
Nos travaux visent à mieux comprendre par quel(s) mécanisme(s) le domaine GAr inhibe la traduction de son propre ARMm.

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Personnels impliqués

Marc Blondel, Professeur Université de Brest/UBO

Tél : +33 (0) 298018388
Fax : +33 (0) 298018229
marc.blondel(at)univ-brest.fr


Gaëlle Angrand, doctorante (depuis 10/2016)

Alicia Quillévéré, IE


Hélène Simon, AJT UB


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Collaborations

- R. Fahraeus, C. Daskalogianni, S. Apcher, H. Arbach, S. Pyndiah (Inserm U716, Paris)

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Thème dirigé par Marc Blondel
 

Sommaire

INTRODUCTION MALADIES MITOCHONDRIALES
Résumé de la thématique
Personnels impliqués
Collaborations


INTRODUCTION

La thématique de recherche générale de notre équipe est de développer des modèles basés sur la levure S. cerevisiae pour différentes pathologies humaines incluant des maladies neurodégénératives, des maladies génétiques rares et certains cancers. Ce choix s’explique par la conservation de la plupart des grands mécanismes cellulaires de la levure à l’homme. En outre, au moins 30% des gènes impliqués dans des pathologies humaines ont un homologue fonctionnel chez S. cerevisiae. Ces modèles levures nous permettent ensuite d’effectuer deux types de criblages : (i) pour identifier des facteurs cellulaires impliqués dans ces pathologies puis d’explorer leurs mécanismes d’action et (ii) pour rechercher des candidats médicaments pour traiter ces pathologies. L’activité des molécules identifiées grâce à ces modèles est ensuite évaluée sur des cellules de mammifères puis in vivo sur des modèles animaux lorsqu’ils sont disponibles. Ainsi, en sélectionnant les molécules actives sur un modèle basé sur la levure et en ne testant que ces composés positifs sur des modèles mammifères, le nombre de molécules à tester ainsi que le coût et la durée des expériences sont considérablement réduits. Par ailleurs, nous criblons toujours en 1ère intention des chimiothèques de molécules déjà en clinique pour d’autres applications, ce qui nous ouvre la possibilité de repositionnements thérapeutiques éventuels, notamment pour les maladies rares sur lesquelles nous travaillons.

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Résumé de la thématique

Les maladies mitochondriales sont dites “maladies rares” quand elles sont considérées individuellement mais sont relativement fréquentes lorsqu’elles sont considérées dans leur ensemble. Nous avons récemment obtenu une sorte de preuve de principe que S. cerevisiae pouvait être utilisée avec succès pour modéliser ce type de pathologies. En effet, en collaboration avec JP di Rago (IBGC, Bordeaux), utilisant différents souches de levure modélisant plusieurs mutations du gène mitochondrial ATP6 responsable du syndrome NARP, nous avons testé environ 15 000 composés et avons identifié plusieurs molécules capables de restaurer une croissance respiratoire des mutants de levure NARP. Ces molécules sont également actives sur cybrides dérivés de patients NARP, validant ainsi cette nouvelle approche de criblage de molécules actives contre les maladies mitrochondriales. En collaboration avec L.M. Steinmetz (EMBL, Heidelberg) et R. St Onge (Stanford University), nous avons ensuite identifié les cibles moléculaires de deux de ces molécules actives, qui, comme attendu, sont des complexes conservés de la levure à l’homme : le complexe IV (Couplan et al PNAS 2011) et la machinerie d’import mitochondrial TIM (Aiyar et al Nature Comm 2014).

Partant de ces résultats prometteurs, nous avons monté un consortium MITOSCREEN avec 5 autres laboratoires ayant des expertises complémentaires, de la levure à la cellule de patient en passant par le nématode, sur les maladies mitochondriales. Ce consortium, d’abord financé par la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), bénéficie depuis Décembre 2014 d’un financement de 4 ans par l’Association Française contre les Myopathies (AFM). Son but est de développer des modèles levures pour 7 autres maladies mitochondriales et de valider les molécules isolées dans les modèles cellulaires et animaux disponibles au sein du consortium (Lasserre et al Dis Models & Mech 2015) et d’élucider leur mode d’action.

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Personnels impliqués 

Marc Blondel, Professeur Université de Brest/UBO

Tél : +33 (0) 298018388
Fax : +33 (0) 298018229
marc.blondel(at)univ-brest.fr


Nadège Loaëc, IE CDD


Hélène Simon, AJT UBO
 

 

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Collaborations 

- Equipe de JP di Rago, CNRS UMR5095, IBGC, Bordeaux.
- Equipe de A. Rötig, Inserm U741, Hopistal Necker, Paris.
- Equipe de V. Procaccio, UMR CNRS 6214 - Inserm 1083, Angers.
- Equipe de G. Dujardin, UPR CNRS 3404, Giff sur Yvette.
- Equipe de A. Delahodde, CNRS UMR8621, IGM, Orsay.
- Equipe de L. Steinmetz, EMBL, Heidelberg, Germany.
- Equipe de T. Langer, Prestwick chemicals, SAS, Ilkirch.

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