UMR1078

UMR 1078
Génétique, génomique fonctionnelle
et biotechnologies

Génétique Moléculaire et Epidémiologie Génétique - Axe dirigé par Claude Férec et Emmanuelle Génin

Résumé de la thématique
Collaborations
Publications
Communications orales
Personnels impliqués

Ce thème est dirigé par Gérald Le Gac et Yann Fichou.

I Résumé de la thématique

Au cours de ces quinze dernières années notre groupe s’est attaché à développer une recherche translationnelle avec l’objectif de répondre à des questions de génétique médicale et de médecine transfusionnelle. Nos activités se situent à la frontière d’une recherche fondamentale, qui concerne la régulation systémique du métabolisme du fer et l’intégration dans la membrane plasmique de protéines transmembranaires présentent à la surface des globules rouges ou d’autres cellules spécialisées du métabolisme du fer (macrophages, hépatocytes, entérocytes, érythroblastes), et d’une recherche appliquée, qui vise à améliorer les connaissances sur les bases moléculaires de certaines formes de surcharges en fer héréditaires et des groupes sanguins érythrocytaires.

Dans le contexte d’une médecine de plus en plus personnalisée, nous avons l’ambition de faire de la question de l’identification et de l’interprétation de variants rares un point de convergence thématique au sein de l’unité Inserm UMR1078. Au delà d’un intérêt diagnostic, nos objectifs sont de développer de nouvelles stratégies d’analyses fonctionnelles (analyses structure/fonction de variants faux-sens, tests d’épissage en mini-gènes ou sur ARN endogènes, activité transcriptionnelle et variants de régulation dans les séquences promotrices proximales ou à distance) et de décrire de nouveaux mécanismes moléculaires et physiopathologiques.

Notre groupe est impliqué dans les activités de laboratoires de biologie médicale de référence, tant pour le diagnostic moléculaire de maladies héréditaires rares du métabolisme du fer (Laboratoire de Génétique Moléculaire et d’Histocompatibilité du CHRU de Brest; « réseau Fer » - Circulaire DHOS-OPRC 2005/243 du 23 mai 2005; Filière clinique G2M « Maladies héréditaires du métabolisme »), que pour l’analyse moléculaire des groupes sanguins érythrocytaires (Laboratoire de Biologie Moléculaire des Groupes Sanguins de l’EFS-Bretagne, site de Brest).

Notre groupe fait également partie des 35 équipes constituantes du LabEx (Laboratoire d’Excellence) GR-Ex (Métabolisme du Fer, Biogénèse et Pathologies du globule Rouge), porté par l’Université Paris Diderot et dirigé par le Pr. Olivier Hermine.

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II- Thème 1 (responsable : Gérald Le Gac) : Hémochromatose et régulation systémique du métabolisme du fer

Contexte

L'hémochromatose a longtemps été considérée comme une maladie très simple sur le plan génétique, puisqu’elle n’était associée qu’à un seul gène, le gène HFE, et que la grande majorité des malades étaient homozygotes pour une même mutation, la mutation p.Cys282Tyr. On peut aujourd’hui affirmer que cette perception de la maladie était fausse puisque, d’une part, quatre formes rares de la maladie ont été décrites (gènes : HJV, HAMP, TFR2 et SLC40A1) et que, d’autre part, l’expression du génotype principal HFE p.[Cys282Tyr];[Cys282Tyr] est extrêmement variable et dépend de l’influence combinée de gènes modificateurs et de facteurs environnementaux. De fait, l’hémochromatose est l’exemple type des maladies historiquement classées comme des maladies monogéniques et dont les caractéristiques correspondent aujourd’hui davantage à la définition des maladies multigéniques et multifactorielles [Le Gac et al., 2005; Rochette et al., 2010].

La reconnaissance du caractère multigénique de l’hémochromatose, associée au développement de différents modèles murins et cellulaires, a permis de proposer de nouveaux mécanismes moléculaires et de rendre compte de l’ensemble des situations physiopathologiques qui se rapportent à la maladie. On sait aujourd’hui que ces différentes situations se concentrent autour de l’action hyposidérémiante de l’hepcidine, qui contrôle la libération du fer contenu dans les macrophages (qui représentent la principale source de fer de l’organisme via le catabolisme des globules rouges sénescents), les entérocytes (fer d’origine alimentaire) et les hépatocytes (réserves de fer) en provoquant la dégradation de la seule protéine exportatrice de fer connue chez les mammifères : la ferroportine.

Axe 1 – Génétique moléculaire : bases moléculaires de l’hémochromatose

Le développement de stratégies performantes pour l’analyse moléculaire des gènes associés aux cinq formes d’hémochromatose (DHPLC, PCR semi-quantitatives fluorescentes et multiplexes/QFM-PCR, CGH-Array, NGS) [Le Gac et al., 2001; Le Gac et al., 2008 ; Uguen et al., 2017] nous a permis d’identifier plusieurs mutations nouvelles. Par la réalisation de corrélations génotype/phénotype et/ou la mise en œuvre de tests fonctionnels, nous avons cherché à répondre à un certain nombre de questions concernant la classification des différentes formes d’hémochromatose [Mura et al., 2000; Le Gac et al., 2004b; Scotet et al., 2005; Ka et al., 2005; Ka et al., 2007; Gérolami et al., 2008; Le Gac et al., 2008 ; Létocart et al., 2009; Le Gac et al., 2010; Le Gac et al., 2013; Saliou et al., 2013; Ka et al., 2015].

Il apparaît aujourd’hui que l’ensemble des génotypes associés à la maladie s’expriment en formant un continuum phénotypique dans lequel la sévérité de la surcharge en fer dépend du gène muté et de sa fonction dans le maintien de l’homéostasie du fer, mais également du caractère délétère (allèle nul ou hypomorphe) et de la catégorie fonctionnelle (perte ou gain de fonction) de la ou des variations(s) observée(s). On retrouve ici toutes les caractéristiques d’une maladie multigénique strictement mendélienne. Mais, l’influence d’autres facteurs génétiques (gènes modificateurs) et de facteurs environnementaux doit également être considérée, en particulier pour les formes tardives (adultes). En effet, si la reconnaissance d’un défaut de pénétrance du génotype principal HFE p.[Cys282Tyr];[Cys282Tyr] constitue un exemple caractéristique, cet exemple n’est certainement pas unique.

Des mutations du gène BMP6 ont récemment été associées à des phénotypes modérés de surcharge en fer, suggérant l’existence d’une forme nouvelle d’hémochromatose [Daher et al., 2016]. Nous avons collaboré avec l’équipe Inserm U1149, dirigée par le Dr. Zoubida Karim, qui est à l’origine de l’article princeps, avant de décrire plusieurs nouveaux cas [Le Gac et al., 2016; Uguen et al., 2017).

A présent, nos travaux se concentrent sur une cohorte de 205 patients traités par phlébotomies. Nous disposons pour chacun de ces patients de données sociodémographiques, biologiques, cliniques et thérapeutiques. Ils présentent tous une surcharge en fer tissulaire qui n’est associée ni aux causes de surcharge en fer secondaires (non génétiques) les plus classiques (syndrome métabolique, consommation excessive d’alcool, syndrome inflammatoire), ni aux génotypes habituellement associés à l’hémochromatose liée au gène HFE. En focalisant notre attention sur ces formes de surcharge en fer d’origine inconnue, et au travers de l’analyse d’un panel de plus de 80 gènes candidats du métabolisme du fer, nous espérons pouvoir décrire de nouvelles variations causales ou de nouveaux allèles de prédisposition à la surcharge en fer, en renforçant encore un peu plus les connaissances sur les bases moléculaires de l’hémochromatose (Projet en cours ; APR-EFS 2016).

Axe 2 – Génétique épidémiologique : Pénétrance du génotype HFE p.[Cys282Tyr];[Cys282Tyr]

Les études réalisées depuis 2000 dans le but de mieux déterminer la pénétrance du génotype p.[Cys282Tyr];[Cys282Tyr] ont conduit à des estimations très différentes. Les absences combinées d’un consensus sur le statut des sujets à étudier (une population a priori saine ou des sujets p.[Cys282Tyr] homozygotes identifiés par dépistage familial) et sur les critères à partir desquels on affirme la surcharge en fer (d’une légère augmentation du coefficient de saturation de la transferrine à la détermination thérapeutique, histologique ou clinique de la surcharge), en sont les principales causes. Néanmoins, ces études ont confirmé que l’expression clinique du génotype majoritairement associé à l’hémochromatose est bien moins importante (comprise entre 1 et 60% si on se réfère aux deux études les plus divergentes) que l’appréciation qui en avait été faite au moment de la découverte du gène HFE, lorsque la très grande majorité des auteurs travaillaient exclusivement sur des populations de malades [Rochette et al., 2010].

Le génotype p.[Cys282Tyr];[Cys282Tyr] est aujourd’hui reconnu comme un facteur nécessaire pour le développement d’une surcharge en fer au niveau du compartiment sanguin (1er stade définissant l’hémochromatose), mais insuffisant pour rendre compte des différentes manifestations cliniques qui dépendent des effets combinés de facteurs modificateurs [Mura et al., 2001; Scotet et al., 2003; Le Gac et al., 2004a; Le Gac et al., 2004c; Millet et al., 2010; Saliou et al., 2015; De Tayrac et al., 2015; Tchernitchko et al., 2017; Scotet et al., 2018]. L’atteinte hépatique, qui avec le risque de cirrhose et d’hépato-carcinome est associée à un pronostic nettement plus péjoratif, dépend essentiellement de la production de dérivés réactifs de l’oxygène. Le radical hydroxyle (HO) est notamment généré à partir de l’accumulation de fer libre et par l’intermédiaire des réactions de Fenton ou d’Haber-Weiss. Ainsi, tout facteur susceptible de modifier la quantité de fer libre au niveau de l’hépatocyte ou d’influencer la synthèse de dérivés réactifs de l’oxygène pourrait être considéré comme un facteur modificateur essentiel de l’expression clinique du génotype principal de l’hémochromatose.

Nous avons initialement basé notre stratégie de recherche de gènes modificateurs sur l’identification de gènes candidats. Nous avons ainsi, pour la première fois dans le domaine, démontré que des mutations rares situées sur l’un ou l’autre des gènes associés aux formes juvéniles d’hémochromatose peuvent accentuer l’expression phénotypique du génotype p.[Cys282Tyr];[Cys282Tyr] [Le Gac et al., 2004a; Le Gac et al., 2004c]. Nous avons également documenté l’effet plus modeste d’un variant fréquent du gène codant l’haptoglobine [Le Gac et al., 2009], et participé à deux études de réplication visant à confirmer l’influence de SNPs situés aux loci BMP2 (« Bone Morphogenetic Protein 2 »), TF (transferrine) et GNPAT (« GlyceroNePhosphate O-AcylTransferase ») sur la sévérité des phénotypes de surcharge en fer observés (ferritine sérique versus quantité de fer soustraite par phlébotomies) chez des patients p.Cys282Tyr homozygotes [Millet et al., 2010; De Tayrac et al., 2015; Tchernitchko et al., 2017].

La recherche de gènes modificateurs susceptibles d’accentuer ou de réduire le phénotype de surcharge en fer pouvant être prédit chez des sujets homozygotes pour la mutation p.Cys282Tyr du gène HFE a profité du développement récent des d’outils d’analyses génétiques à haut débit (études GWAS - « Genome-Wide Association Study » ; analyses d’exomes). Les principales vertus des approches globales sont de pouvoir hiérarchiser différents effets modificateurs, de potentialiser des effets synergiques ou concurrents, et surtout de mettre en lumière des gènes dont l’implication potentielle n’avait pas d’emblée été envisagée. Mais, quelque soit la stratégie retenue au départ, la mise en évidence d’un effet modificateur ou la confirmation d’un tel effet doit pouvoir reposer sur des groupes de patients importants et bien caractérisés sur le plan phénotypique.

Nous avons récemment organisé le recrutement de plus de 1500 patients inclus dans un protocole de saignées itératives dans les centres de santé de l’EFS. Au-delà de l’objectif initial consistant à répertorier précisément les causes les plus communes d’hyperferritinémie (génétiques et non génétiques) dans cette population de malades (Projet EMSAI : « Enquête Multicentrique sur les patients admis dans un protocole de SAignées Itératives à l’établissement français du sang » ; APR EFS 2010 et 2013), nous avons ainsi été en mesure d’identifier de nouveaux individus p.Cys282Tyr homozygotes avec des phénotypes précis de surcharge en fer. Cela nous permet aujourd’hui de bénéficier d’un groupe de plus de 500 patients, sans doute l’un des plus importants au monde.

Axe 3 – Génétique fonctionnelle : interprétation de variants faux-sens et relation hepcidine/ferroportine

Notre capacité à pouvoir mettre en œuvre des tests fonctionnels in vitro pour l’étude de mutation faux-sens peut être illustrée par le projet DeciFER. Ce projet, qui s’intéresse à l’homéostasie du métabolisme du fer et aux interactions hepcidine/ferroportine, permet également d’illustrer l’apport de la génétique à la compréhension de mécanismes physiologiques complexes. Les mutations faux-sens identifiées dans le contexte du diagnostic moléculaire des surcharges en fer liées au gène SLC40A1 servent en effet de base à la réalisation d’analyses structure-fonction plus fondamentales où l’objectif est de parvenir à une meilleure compréhension des mécanismes structuraux et moléculaires qui contrôlent l’activité du seul transporteur de fer intracellulaire identifié chez les mammifères (la ferroportine) et sa régulation par l’hepcidine (hormone hyposidérémiante synthétisée par le foie) [Létocart et al., 2009; Le Gac et al., 2013; Callebaut et al., 2014; Le Tertre et al., 2017].

Le projet « DeciFer » s’articule autour de deux éléments structuraux :

1/ Un Programme Hospitalier de Recherche Clinique National.

Les mutations du gène SLC40A1 se divisent en deux classes fonctionnelles (perte de fonction et gain de fonction), permettant d’expliquer deux entités cliniques distinctes : hémochromatose de type 4A, ou « maladie de la ferroportine », et hémochromatose de type 4B. Cependant, les mutations du gène SLC40A1 sont quasi- exclusivement privées et, le plus souvent, elles correspondent au simple changement d'un acide aminé. En l’absence de données fonctionnelles, il est donc généralement difficile d’établir une causalité. Ce constat nous a conduit à mettre en œuvre un projet de recherche multicentrique, financé dans le cadre de l’appel à projets DGOS-PHRC 2009. Ce PHRC regroupait six laboratoires impliqués dans le diagnostic moléculaire de maladies rares du métabolisme du fer. Il avait pour objectif de recenser et de caractériser l’ensemble des variants du gène SLC40A1 identifiés chez des patients présentant un phénotype plus ou moins sévère de surcharge en fer. Le PHRC a conduit à la caractérisation phénotypique et fonctionnelle de 18 variants faux-sens identifiés chez 44 malades. Onze variants faux-sens ont été associés à des phénotypes indiscutables d’hémochromatose (sous types 4A ou 4B) en présentant des conséquences structurales et fonctionnelles évidentes. Pour les 8 autres variants faux-sens, associés à des phénotypes plus modestes de surcharge en fer (et pour certains clairement évocateurs d’une forme non génétique d’hyperferritinémie), nous avons conclu à l’absence de causalité [Callebaut et al., 2014]. Ces résultats servent à souligner que l’interprétation clinique de variants rares doit reposer sur un faisceau d’arguments (phenotypiques, familiaux, fonctionnels) et pas seulement sur l’absence, ou la très faible fréquence, du variant considéré dans une population générale dite « de référence ». Le programme se poursuit avec l’étude de nouveaux variants, dont certains pourraient être associés à un mécanisme original de résistance à l’hepcidine.

2/ Analyses structurales et tests fonctionnels in vitro.

Nous avons engagé une première collaboration avec le Dr. Isabelle Callebaut (CNRS UMR7590) dès 2011 afin de proposer un premier modèle de la structure tridimensionnelle de la ferroportine humaine. Ce modèle, construit par homologie avec la structure d’une protéine d’origine bactérienne (EmrD) de la famille des transporteurs membranaires actifs secondaires MFS (« Major Facilitator Superfamily »), a été validé par des expériences in vitro [Le Gac et al., 2013]. Nous avons récemment construit deux nouveaux modèles 3D de la ferroportine humaine à la faveur de la publication des structures expérimentales (cristallographie) d’un homologue bactérien de la ferroportine (BbFPN). Nous poursuivons les travaux engagés avec cinq objectifs principaux : 1) définir le site de fixation du fer dans le canal formé par la structure tridimensionnelle de la ferroportine, 2) caractériser le mécanisme moléculaire qui supporte le transport de fer; mécanisme qui repose sur un cycle de changements conformationnels (structures « outward », « occluded » et « inward »), 3) identifier les acides aminés ou motifs structuraux qui supportent la fixation de l’hepcidine à la ferroportine et qui permettent d’engager le processus de dégradation intracellulaire du transporteur, 4) développer une stratégie de biologie comparative permettant de comparer la ferroportine à la protéine DMT1 (importateur de fer intracellulaire qui exerce une fonction essentielle au niveau de l’érythropoïèse et dont les mutations sont associées à un phénotype d’anémie microcytaire hypochrome).

III – Thème 2 (responsable : Yann Fichou) : Génétique des groupes sanguins érythrocytaires

Contexte

Trente-six groupes (ou systèmes) sanguins érythrocytaires, impliquant plus de 300 antigènes de nature protéique ou glucidique exprimés à la surface des globules rouges, sont officiellement répertoriés à ce jour par l’organisme de référence, la Société Internationale de Transfusion Sanguine (« International Society of Blood Transfusion » : ISBT ; www.isbtweb.org). Chaque système est défini par i) un ou plusieurs antigènes exprimés à la surface des globules rouges, ii) dont l’expression est contrôlée par un ou plusieurs gènes, et iii) contre le(s)quel(s) au moins un allo-anticorps est dirigé.
Le système immunitaire de chaque individu agit de manière permanente pour détecter des molécules/motifs étrangers à l’organisme et apporter une réponse adaptée pour lutter contre ces éléments en produisant des anticorps dirigés contre ces molécules (= immunisation). Les antigènes portés par les globules rouges entrent ainsi dans cette classe. De fait, un risque d’allo-immunisation se présente en cas d’incompatibilité lors d’une exposition à ces molécules, qui peut intervenir dans deux situations :
1. Le cadre transfusionnel, pour le traitement des maladies du sang (thalassémie, drépanocytose…), des cancers (leucémies, lymphomes…) et des hémorragies (accident, accouchement ou intervention chirurgicale) ;
2. Le cadre obstétrical, par exposition des antigènes fœtaux au système immunitaire maternel (allo-immunisation fœto-maternelle).
Les conséquences cliniques sont variables et dépendent essentiellement de l’individu exposé (état général, système immunitaire, facteurs génétiques…) et de l’(des) antigène(s) concerné(s). Les statuts phénotypiques, c’est-à-dire l’expression des antigènes, chez les donneurs/receveurs/patients ont donc une importance capitale et constituent un enjeu majeur en matière de Santé Publique. En effet tout individu peut potentiellement, au cours de sa vie, être concerné par l’une et/ou l’autre des situations mentionnées plus haut.

Le statut sanguin des individus, en particulier des groupes ABO, Rh, Kell, et dans certains cas Duffy, Kidd et MNS, a donc un intérêt majeur en médecine transfusionnelle et pour la prise en charge des femmes en cours de grossesse. En routine, ce statut est déterminé par des tests sérologiques à l’aide de cocktails d’anticorps, méthodes de référence pour le typage des groupes sanguins. Dans un certain nombre de cas cependant, les méthodes sérologiques ne sont pas satisfaisantes pour différentes raisons. Il faut alors avoir recours à des analyses moléculaires pour identifier les anomalies potentielles et déduire le(s) phénotype(s) correspondant, pour ainsi guider la conduite à adopter dans un cadre transfusionnel ou obstétrical et garantir ainsi la sécurité des patients. En effet, les 36 systèmes répertoriés jusqu’à présent impliquent une quarantaine de gènes chez l’homme. Ces gènes présentent de très nombreuses variations et ce polymorphisme génétique est lui-même à l’origine d’une importante variabilité phénotypique, à la fois d’un point de vue quantitatif et qualitatif.

Le Laboratoire de Biologie Moléculaire des Groupes Sanguins (EFS Bretagne, site de Brest) est impliqué depuis une quinzaine d’années dans l’analyse moléculaire des gènes des groupes sanguins érythrocytaires. Cette expertise a été mise à profit pour des activités de recherche au sein de l’UMR1078 selon trois axes principaux.

Axe 1 – Développements technologiques et identification des variants rares

La fréquence de chaque variant, parmi les quelques 400 allèles répertoriés dans les gènes RH, est typiquement fonction de l’origine ethnique des individus. Le laboratoire de diagnostic prend en charge les échantillons du Grand-Ouest de la France, où la population est essentiellement d’origine Caucasienne. Des approches visant à identifier de manière simple et rapide les variants retrouvés dans cette population ont donc été développées et mises en œuvre à des fins diagnostiques. Une stratégie d’identification des allèles D faible de types 1, 2 et 3 a d’abord été mise en place par PCR séquence-spécifique fluorescente [Fichou et al., 2013].
Dans un second temps, une approche par PCR quantitative multiplexe fluorescente (QMPSF) a été mise au point pour identifier les réarrangements entre les exons des gènes RHD et RHCE [Fichou et al., 2013 ; Fichou et al., 2015]. En effet, il existe de nombreux allèles, à la fois dans les populations Caucasienne (allèles D catégories IVb, V, VI…) et Africaine (allèles RHDΨ, (C)ces, D catégories III et IVa, RN…), qui impliquent des recombinaisons entre ces deux gènes difficilement identifiables, voire non-identifiables, par séquençage. Cette approche permet de quantifier individuellement chaque exon et d’en déduire simplement la structure de gènes hybrides (RHD-CE-D ou RHCE-D-CE) ou d’allèles impliquant la délétion d’un exon (RHD exon 10) dans le cas d’échantillons hétérozygotes.
Enfin, la première stratégie de séquençage de nouvelle génération visant à génotyper des gènes impliqués dans plusieurs groupes sanguins en une seule expérience a été développée au laboratoire [Fichou et al., 2014a]. D’un point de vue technologique, c’est aussi le premier travail présentant un séquençage simultané de librairies générées d’une part, par un coffret commercial et d’autre part, par des produits de PCR fragmentés. Nos travaux actuels s’orientent également vers l’utilisation des approches de séquençage de long fragments d’ADN, notamment avec la technologie PacBio.

De très nombreux variants et haplotypes complexes ont ainsi été identifiés, caractérisés au laboratoire et rapportés dans la littérature, parmi lesquels une délétion de 5,4 kb emportant notamment l’exon 10, dernier exon du gène RHD [Fichou et al., 2012b] et une duplication de 12 kb incluant l’exon 3 de RHD [Fichou et al., 2018], bénéficiant directement des méthodes d’analyse développées au laboratoire.

Axe 2 – Epidémiologie moléculaire

Grâce à la diffusion du savoir-faire du laboratoire en matière de génotypage du système Rh dans la littérature, de nombreuses collaborations internationales avec des laboratoires étrangers de référence, notamment avec l’Albanie, l’Inde, le Maroc, le Brésil et la Thaïlande, ont été initiées dans le cadre d’études d’épidémiologie moléculaire. Ces travaux ont pour objectifs de caractériser précisément, d’un point de vue moléculaire, les spécificités génétiques de chaque population afin de définir des stratégies de génotypage spécifique pour le diagnostic [Xhetani et al., 2014; Fichou et al., 2018; Kulkarni et al., 2018].

Nous avons ainsi montré que, dans la population indienne, l’allèle D faible le plus commun consiste en une duplication de 12 kb entre l’intron 2 et l’intron 3 du gène RHD. Un test de génotypage spécifique de cette population a été développé et fait l’objet d’un dépôt de brevet [Fichou et al., 2018].

Axe 3 – Génétique fonctionnelle et interprétation des variants rares

Depuis plus récemment, le laboratoire s’intéresse à l’interprétation fonctionnelle des variants rares, c’est-à-dire les conséquences phénotypiques et leurs impacts potentiels pour la sécurité du patient. Parmi les très nombreuses variations génétiques retrouvées dans les gènes impliqués dans l’expression des antigènes érythrocytaires, nous nous intéressons plus spécifiquement à trois catégories : les variants d’épissage, les variants silencieux et les variants faux-sens. L’objectif est d’étudier l’impact moléculaire et cellulaire de ces variants sur le phénotype des individus en exploitant et/ou en développant des outils d’analyse à visée diagnostique potentielle. En effet, les ressources biologiques nécessaires à ces études (i.e. globules rouges) ne sont généralement pas disponibles à des fins de recherche et il est donc nécessaire de créer des modèles simples et pertinents permettant d’étudier l’expression de ces mutants.

Au-delà de l’intérêt diagnostique couvert par cet axe de recherche, ces travaux présentent également un intérêt fondamental. En effet, les gènes étudiés expriment des protéines transmembranaires présentes à la surface des globules rouges au sein de complexes macromoléculaires. L’étude des variants, en particulier faux-sens, donnera des informations sur les mécanismes fondamentaux de trafic intracellulaire de ces protéines, leur interaction avec des partenaires protéiques et leur intégration dans la membrane plasmique, mécanismes jusqu’à présent peu décrits dans la littérature. 

Collaborations

Dr. Pascal Bailly, UMR7268 – Aix-Marseille-Université – EFS – CNRS, « Biologie des Groupes Sanguins », Faculté de Médecine – Timone, Marseille, France.
Dr. Christophe Tournamille, Laboratoire IHM Ile-de-France (EFS) – Inserm U955, Créteil, France.
Prof. Lilian Maria de Castilho, Centro de Hematologia e Hemoterapia, HEMOCENTRO de Campinas, Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP, Campinas/SP, Brazil.
Prof. Kanjaksha Ghosh, Surat Raktadan Kendra & Research Centre, Surat, Gujrat, India.
Prof. Norrdine Habti, Centre National de Transfusion Sanguine et d’Hématologie (CNTSH), Faculté de Médecine et de Pharmacie de Casablanca, Casablanca, Maroc.
Dr. Swati Kulkarni, National Institute of Immunohaematology (NIIH-ICMR), KEM Hospital Campus, Parel, Mumbai, Maharashtra, India.
Dr. Pornlada Nuchnoi, Faculty of Medical Technology, Mahidol University, Bangkok, Thailand.
Dr. Merita Xhetani, Department of Biology, Faculty of Natural Sciences, University of Tirana, Tirana, Albania.
Dr. Isabelle Callebaut, IMPMC, UMR7590, CNRS, Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Paris
Prof. Jacques Rochette, EA4666, Université Picardie Jules Vernes, Amiens.
Dr. Zoubida Karim, Inserm U1149 - Center for Research on Inflammation, Université Paris Diderot, Paris.

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Publications

  • Fichou Y, Parchure D, Gogri H, Gopalkrishnan V, Le Maréchal C, Chen JM, Férec C, Madkaikar M, Ghosh K, Kulkarni SS. Molecular basis of weak D expression in the Indian population and report of a novel, predominant variant RHD allele. Transfusion, doi:10.1111/trf.14552
  • Kulkarni SS, Gogri H, Parchure D, Mishra G, Ghosh K, Rajadhyaksha S, Madkaikar M, Férec C, Fichou Y. RHD-positive alleles among C/E+ individuals from India. Transfus Med Hemother, doi:10.1159/000479239.
  • Raud L, Le Maréchal C, Férec C, Fichou Y. Weak D type 1, 2 and 3 subtype alleles are rare in the Western French population. Transfus Med, doi:10.1111/tme.12485.
  • Scotet V, Saliou P, Uguen M, L'Hostis C, Merour MC, Triponey C, Chanu B, Nousbaum JB, Le Gac G, Ferec C. Do pregnancies reduce iron overload in HFE hemochromatosis women? results from an observational prospective study. BMC Pregnancy Childbirth. 2018 Feb 17;18(1):53.
  • Uguen K, Scotet V, Ka C, Gourlaouen I, L'hostis C, Merour MC, Cuppens T, Ferec C, Le Gac G. Diagnostic value of targeted next-generation sequencing in suspected hemochromatosis patients with a single copy of the HFE p.Cys282Tyr causative allele. Am J Hematol. 2017 Dec;92(12):E664-E666.
  • Kulkarni SS, Vasantha K, Gogri H, Parchure D, Madkaikar M, Férec C, Fichou Y. First report of Rhnull individuals in the Indian population and characterization of the underlying molecular mechanisms. Transfusion (2017) 57, 1944-1948.
  • Fichou Y, Férec C. NGS and blood group systems: state of the art and perspectives. Transfus Clin Biol (2017) 24, 240-244.
  • Le Tertre M, Ka C, Guellec J, Gourlaouen I, Férec C, Callebaut I, Le Gac G. Deciphering the molecular basis of ferroportin resistance to hepcidin: Structure/function analysis of rare SLC40A1 missense mutations found in suspected hemochromatosis type 4 patients. Transfus Clin Biol. 2017 Nov;24(4):462-467.
  • Raud L, Férec C, Fichou Y. From genetic variability to phenotypic expression of blood group systems. Transfus Clin Biol (2017) 24, 472-475.
  • Tchernitchko D, Scotet V, Lefebvre T, L'Hostis C, Gourlaouen I, Merour MC, Rebah K, Peoc'h K, Assari S, Ferec C, Puy H, Le Gac G. GNPAT polymorphism rs11558492 is not associated with increased severity in a large cohort of HFE p.Cys282Tyr homozygous patients. Hepatology. 2017 Mar;65(3):1069-1071.
  • Fichou Y, Le Maréchal C, Férec C. Next-generation sequencing for blood group genotyping. ISBT Sci Ser (2017) 12, 184-190.
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  • Le Gac G, Scotet V, Gourlaouen I, L’Hostis C, Merour MC, Assari S, Férec C. Diagnostic de l’hémochromatose chez des patients traités par phlébotomies : mauvaise interprétation des génotypes identi és au locus HFE et sous estimations des causes secondaires d’hyperferritinémie. Assises de Génétique Humaine et Médicale, Nantes, France, 24-26 janvier 2018.
  • Parchure D, Kulkarni S, Gogri H, Gopalkrishnan V, Chen JM, Le Maréchal C, Raud L, Férec C, Madkaikar M, Ghosh K, Fichou Y. Phenotypic characteristics of novel RHD variants in Indians. 28th Regional Congress of the International Society of Blood Transfusion (ISBT), Guangzhou, China, November 25-28, 2017.
  • Kulkarni S, Parchure D, Gogri H, Chen JM, Le Maréchal C, Ghosh K, Madkaikar M, Férec C, Fichou Y. Novel molecular mechanism producing weak D phenotype in Indians. 6th Annual Conference of Indian Society of Transfusion Medicine (TRANSMEDCON 2017), Lucknow, India, November 3-5, 2017.
  • Ka C, Fichou Y, Gourlaouen I, Audrézet MP, Férec C, Le Gac G. Le minigène pSLICEPOLR2G : un outil polyvalent et transversal pour l’interprétation de variants génétiques rares. Congrès du Club du Globule Rouge et du Fer (CGRF), St-Martin-de-Ré, France, 28-29 septembre 2017.
  • Fichou Y, Férec C. NGS et groupes sanguins : état de l’art et perspectives. XXVIIIe Congrès de la Société Française de Transfusion Sanguine (SFTS), Bordeaux, France, 20-22 septembre 2017.
  • Fichou Y, Parchure D, Gogri H, Chen JM, Le Maréchal C, Ghosh K, Madkaikar M, Férec C, Kulkarni S. Weak D phenotype in Indians is predominantly driven by a novel duplication in the RHD gene. 27th Regional Congress of the International Society of Blood Transfusion (ISBT), Copenhagen, Denmark, June 17-21, 2017.
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  • Fichou Y, Audrézet MP, Guéguen P, Jamet D, Dupont I, Le Maréchal C, Férec C. Le séquençage de nouvelle génération pour le génotypage des groupes sanguins. XXVIe Congrès de la Société Française de Transfusion Sanguine (SFTS), Paris, France, 11-13 juin 2013.
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  • Chen JM, Fichou Y, Férec C. Weak D caused by a founder deletion in the RHD gene. BIT 2nd Annual International Symposium of Hematology (AISH), Xian, China, May 23-25, 2013.
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  • Saliou P, Le Gac G, Mérour MC, Mercier AY, Chanu B, Férec C, Scotet V. Hémochromatose de type I : influence de l’alimentation sur le phénotype des patients C282Y/C282Y. 3ème réunion du réseau d’épidémiologie génétique du GIRCI Grand Ouest. Janvier 2013, Rennes.
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  • Mura C, Le Gac G, Jacolot S, Férec C. HFE promoter analysis in hemochromatosis patients. European Iron Club Meeting. 2002 Sep 25-28, Porto - Portugal.
  • Jacolot S, Le Gac G, Mura C. mRNA expression of genes of iron metabolism in hepatic HepG2 and intestinal Caco-2 cells. European Iron Club Meeting. 2002 Sep 25-28, Porto - Portugal.
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  • Mura C, Le Gac G, Férec C. Identification of promoter elements and regulatory proteins of the human HFE gene. World Congress on Iron Metabolism - BIOIRON. 2001 Aug 18-23, Cairns - Australia.
  • Le Gac G, Mura C, Raguénès O, Mercier A-Y, Férec C. NRAMP2 analysis in hemochromatosis probands. European Iron Club Meeting. 2000 Aug 31 - Sep 2, Stockholm - Sweden.
  • Mura C, Le Gac G, Raguenes O, Mercier A-Y, Le Guen A, Férec C. Relation between HFE mutations and mild iron overload expression. European Iron Club Meeting. 2000 Aug 31 – Sep 2, Stockholm - Sweden.

Personnels impliqués

Gérald LE GAC, PU-PH (HDR, CHRU-UBO)
Tél : 33 (0)2 98 01 79 69
Fax : 33 (0)2 29 02 01 51
gerald.legac(at)univ-brest.fr


Dr Yann FICHOU, DR (HDR, EFS)
Tél : 33 (0)2 98 01 83 78 (Faculté) / 02 98 44 41 91 (EFS)
yann.fichou(at)efs.sante.fr


Dr Jian-Min CHEN, DR (HDR, EFS)
Tél : 33 (0)2 98 01 81 74
Jian-Min.Chen(at)univ-brest.fr


Dr Chandran KA, IR (CHRU Brest)
Tél : 33 (0)2 98 01 79 04
chandran.ka(at)gmail.com

Isabelle GOURLAOUEN (TR, EFS)
Tél : 33 (0)2 98 01 79 32
Fax : 33 (0)2 98 43 05 55
isa.gourlaouen(at)gmail.com


Marlène LE TERTRE (Doctorante)
Tél : 33 (0)2 98 01 79 04
Fax : 33 (0)2 98 43 05 55
marlene.letertre(at)gmail.com


Gaëlle RICHARD (Technicienne UBO)
Tél : 33 (0)2 98 01 68 96
gaelle.richard1(at)univ-brest.fr


Kévin UGUEN (AHU, Doctorant)
Tél : 33 (0)2 98 01 68 96
uguenkevin(at)gmail.com

Anciens membres :


• Arnaud Boulling
• Julie Guellec
• Loann Raud
 

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Emmanuelle GENIN

INSERM UMR1078
UFR Médecine
22 avenue Camille Desmoulins
29238 BREST Cedex 3
Tél : 33 (0) 2 98 01 72 81
Fax : 33 (0) 2 98 01 64 74
 

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