UMR1078

UMR 1078
Génétique, génomique fonctionnelle
et biotechnologies

Génétique Moléculaire et Epidémiologie Génétique - Axe dirigé par Claude Férec et Emmanuelle Génin

Groupe : « Fonction Protéique et Modulation Pharmacologique »
Ce groupe est dirigé par Pascal Trouvé (PhD-HDR, IR1 Inserm).

Sommaire

 

  • Résumé de la thématique
  • Collaborations
  • Liste et statuts des personnels impliqués
  • Principales publications du groupe

 

Résumé de la thématique

Principaux résultats


Notre groupe étudie l’exportation membranaire, les interactions et la fonction des protéines. Notre modèle d’étude est la protéine CFTR (canal chlorure), impliquée dans la mucoviscidose, qui est normalement présent à la membrane des cellules épithéliales. Notre intérêt se porte principalement sur la mutation la plus fréquente du gène CFTR, F508del, qui produit un canal (F508del-CFTR) mal formé et retenu dans le reticulum endoplasmique (RE).
Nos études ont mis en évidence de nouveaux partenaires moléculaires de la protéine F508del-CFTR (AnxA5, Cal) et de nouveaux modes d’activation du canal, notamment par une hormone, la gonadolibérine. Ayant montré que le canal TRPM7 (canal Mg2+) est vraisemblablement impliqué dans la physiopathologie de la maladie, nous avons montré que sa modulation a une action bénéfique sur la protéine CFTR, dans le cas de la mutation G551D du gène CFTR.
Nous avons aussi mis en évidence le déclenchement de l’Unfolded Protein Response (UPR), phénomène cellulaire normal de réponse au stress dû à la rétention de protéines mal formées dans le RE, lorsque le protéine F508del-CFTR est exprimée. Sachant que l’UPR peut conduire à l’apoptose si le stress cellulaire perdure et sachant que l’apoptose est dérégulée dans la mucoviscidose, nous avons aussi montré que cette dernière altération est due à une dérégulation de la cascade calcium-calpaine-caspase 12-caspase 3.
Nos résultats concernant l’UPR nous permettent de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre la mucoviscidose. Nous proposons que la modulation de l’un des effecteurs de cette réponse au stress (ATF6) est une nouvelle cible thérapeutique. Un brevet a été déposé dans ce sens (Nom du Brevet : « Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of diseases associated with reduced CFTR function » ; PI : P.Trouvé; Inserm-Transfert/SATT-OUEST). Nous testons actuellement 5 molécules.

Projets en cours


Toujours sur le modèle de la mucoviscidose, nous poursuivons nos travaux sur l’UPR. Suite du dépôt de notre brevet, nous affinons nos résultats portant sur une molécule ciblant ATF6, afin de la proposer pour des tests précliniques. De plus, nous venons de trouver 4 autres molécules, par des moyens in silico, que nous allons aussi tester. En parallèle, ayant montré que la modulation de l’UPR a un effet bénéfique sur l’exportation membranaire de la protéine F508del-CFTR, nous étudions le mode de transport de la protéine vers la membrane cellulaire. Plus précisément, nous étudions la voie de sécrétion non conventionnelle des protéines (UPS). Notre objectif est de faire le lien entre UPR et UPS, dans le cas d’une modulation de l’effecteur ATF6. Alors que le phénomène de l’UPR est bien décrit en ce qui concerne son activation et les différentes protéines mises en jeu, il l’est moins en ce qui concerne sa modulation et ses effets. Nos efforts se portent aussi sur ce point en utilisant la technique du mRNA-Array. Un autre projet du groupe porte sur la modulation de l’UPR, en lien avec la canal TRPM7, principal canal d’entrée du Mg2+ dans les cellules.
 

Principales techniques utilisées


Culture cellulaire, western blot, immunofluorescence, patch-clamp, cytométrie de flux, résonance plasmonique de surface, électrophorèse bidimensionnelle, mRNA-Array.
Le groupe gère aussi le plateau technique PuriProb, au sein de l’UMR1078.

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Collaborations

* Dr C. Coraux, UMR-S 903 Inserm, « Plasticité de l’épithélium respiratoire dans les conditions normales et pathologiques », Reims, France.
* Pr F.D. Horgen, Laboratory of Marine Biological Chemistry, Hawaii Pacific University, USA.
* Pr A. Mehta, Ninewells Hospital & Medical SchoolL, Dundee, Scotland UK.


 

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 Liste et statut des personnels impliqués

Groupe dirigé par Pascal Trouvé

 

Pascal TROUVE (PhD-HDR, IR1 Inserm)

Tél : 33 (0)2 98 01 82 17
Fax : 33 (0)2 98 01 64 74
pascal.trouve(at)univ-brest.fr

 

Pascal BAZIRE (Ingénieur CEA)

Tél : 33 (0)2 98 01 70 18
Fax : 33 (0)2 98 01 64 74
pascal.bazire(at)univ-brest.fr

 

Nathalie BENZ (IE association G. Saleün)
Tél : 33 (0)2 98 01 70 18
Fax : 33 (0)2 98 01 64 74
nathalie.benz(at)hotmail.com

 

Mathieu KERBIRIOU (MCU, UBO)

Tél : 33 (0)2 98 01 83 77
Fax : 33 (0)2 98 01 64 74
mathieu.kerbiriou(at)univ-brest.fr

Anciens membres :

  • Julie GUELLEC

Principales publications du groupe


1- Cuppens T, Ludwig TE, Trouvé P, Genin E. (2018) GEMPROT: visualization of the impact on the protein of the genetic variants found on each haplotype. Bioinformatics. doi: 10.1093/bioinformatics/bty993.
2- Calvez ML, Benz N, Huguet F, Saint-Pierre A, Rouillé E, Coraux C, Férec C, Kerbiriou M, Trouvé P. (2017) Buserelin alleviates chloride transport defect in human cystic fibrosis nasal epithelial cells. PLoS ONE12(11):e0187774
3- Huguet F, Calvez ML, Benz N, Férec C, Kerbiriou M, Trouvé P. (2017) Impaired interaction between F508del-CFTR and calumenin in cystic fibrosis. Journal of Respiratory Medicine and Lung Disease, 2(4): 1026.
4- Trouvé P, Génin E, Férec C. (2017) In silico search for modifier genes associated with Pancreatic and Liver Disease in Cystic Fibrosis. PLoSONE, 12(3): e0173822.
5- Philippe R, Antigny F, Buscaglia P, Norez C, Huguet F, Castelbou C, Trouvé P, Becq F, Frieden M, Ferec C, Mignen O. (2017) Calumenin contributes to ER-Ca2+ homeostasis in bronchial epithelial cells expressing WT and F508del mutated CFTR and to F508del-CFTR retention. Cell Calcium. 62: 47-59.
6- Huguet F, Calvez ML, Benz N, Le Hir S, Mignen O, Buscaglia P, Horgen FD, Férec C, Kerbiriou M and Trouvé P. (2016) Function and regulation of TRPM7, as well as intracellular magnesium content, are altered in cells expressing ΔF508-CFTR and G551D-CFTR. Cellular and Molecular Life Sciences, 73(17):3351-73
7- Borthwick LA, Kerbiriou M, Taylor CJ, Cozza G, Lascu I, Postel EH, Cassidy D, Trouvé P, Mehta A, Robson L, Muimo R. (2016) Role of interaction and nucleoside diphosphate kinase B in regulation of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function by cAMP-dependent protein kinase A. PLoSONE 11(3): e0149097.
8- P Trouvé, M Kerbiriou, L Teng, N Benz, M Taiya, S Le Hir, C Férec. (2015). G551D-CFTR needs more bound Actin than wild-type CFTR to maintain its presence in plasma membranes. Cell Biology International. Cell Biology International ISSN 1065-6995. doi: 10.1002/cbin.10456
9- Trouvé P, Calvez ML, Moisan S, Le Hir S, Huguet F, Benz N, Kerbiriou M, Férec C. (2015). Rapid detection of the mature form of Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator by Surface Plasmon Resonance. Anal. Methods, 7(1): 226-236
10- Tripathi R, Benz N, Culleton B, Trouvé P, Férec C. (2014) Biophysical Characterisation of Calumenin as a Charged F508del-CFTR Folding Modulator. PLoSONE. 9(8):e104970.
11- Benz N, Le Hir S, Norez C, Kerbiriou M, Calvez M-L, Becq F, Trouvé P, Férec C. (2014) Improvement of Chloride Transport Defect by Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) in Cystic Fibrosis Epithelial Cells. PLoSONE 9(2): e88964.
12- Guéguen P, Rouault K, Chen JM, Raguénès O, Fichou Y, Hardy E, Gobin E, Pan-Petesch B, Kerbiriou M, Trouvé P, Marcorelles P, Abgrall JF, Le Maréchal C, Férec C. A missense mutation in the alpha-actinin 1 gene (ACTN1) is the cause of autosomal dominant macrothrombocytopenia in a large French family. PLoSONE. 2013, 8(9):e74728.
13- L Teng, M Kerbiriou, M Taiya, S Le Hir, O Mignen, N Benz, P Trouvé, C Férec Proteomic Identification of Calumenin as a G551D- CFTR Associated Protein PLoSONE. 2012; 7(6): e40173.
14- P Trouvé, M Kerbiriou, S Le Hir, N Benz, C Férec. (2012). Surface Plasmon Resonance shows a gender difference in circulating annexin A5 in human. Talanta, 93: 219-223
15- Kerbiriou M, Teng L, Benz N, Trouvé P, Férec C. The calpain, caspase 12, caspase 3 cascade leading to apoptosis is altered in F508del-CFTR expressing cells. PLoS ONE. 2009 Dec 24; 4(12):e8436.
16- Le Drévo MA, Benz N, Kerbiriou M, Gioux M, Pennec JP, Trouvé P, C Férec. Annexin A5 increases the cell surface expression and the chloride channel function of the ΔF508-Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator. Biochimica et Biophysica Acta 1782 (2008) 605-614
17- M Kerbiriou, MA Le Drévo, C Férec, P Trouvé. Coupling cystic fibrosis to endoplasmic reticulum stress: differential role of Grp78 and ATF6. BBA, 2007, 1772(11-12):1236-49.
18- Trouvé P, Le Drévo MA, Kerbiriou M, Fichou Y, Gillet D, Férec C. Annexin V is directly involved in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator's chloride channel function. Biochim Biophys Acta., 2007, 1772(10):1121-33.

 

Contact

Emmanuelle GENIN

INSERM UMR1078
UFR Médecine
22 avenue Camille Desmoulins
29238 BREST Cedex 3
Tél : 33 (0) 2 98 01 72 81
Fax : 33 (0) 2 98 01 64 74
 

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Pr. Claude Férec

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claude.ferec(at)univ-brest.fr

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